T/B細胞を活性化する新しい自己『ネオ・セルフ』


主要組織適合抗原複合体Major Histocompatibility Complex MHCヒトではHuman Leukocyte Antigen: HLAと呼びます)は、免疫応答を担う中心分子として長年研究され、1980年と1996年の2回にわたりノーベル賞医学生理学賞の対象となりました。MHCが自身の溝(Groove)に何をのせるかによって免疫応答が規定され、特に「自己(セルフ)」あるいは「非自己(ノン・セルフ)」のペプチドとの結合と提示が、免疫応答を惹起するか抑制するかを制御します。疾患との関わりからは、自己免疫疾患=「セルフの誤認」、アレルギー=「ノン・セルフに対する過剰応答」と考えられ、この概念を基にして病態の研究が行われてきました。一方、次世代シークエンサの登場による最近のヒトゲノム解析の急速な進展によって、様々な遺伝子が自己免疫疾患やアレルギーの発症に関与していることも明らかになってきましたが、興味深いことに、関節リウマチなどの自己免疫疾患やアレルギー性疾患をはじめ、精神神経疾患や代謝疾患などこれまで免疫が病態の中心であると考えられてこなかったものも含め、MHCが多くの疾患の感受性に最も強い影響を与える遺伝子であることが分かりました。しかし、なぜMHCアリルの違いが疾患発症と関連するのか、従来の「セルフとノン・セルフとの識別」だけでは解明することはできませんでした。ゆえに継続的に研究を進めるにつれ、セルフとノン・セルフの枠組みを超えた新たな抗原提示の概念「ネオセルフ」を創出する必要性のあることが分かって来たのです。

   さまざまな疾患や免疫応答の場面で現れた個々の「ネオ・セルフ」、例えば自己免疫疾患やアレルギーの発症機構や、本来自己の細胞である腫瘍細胞に対する免疫応答などの基本メカニズムを理解していくと、そこには、MHCの役割が抗原ペプチドを提示するだけではなく、抗原ペプチドと結合したMHCがとる多種多様なMHC-抗原ペプチド複合体構造がさまざまな免疫応答を惹起する可能性のあることが分かります。これは、MHC-抗原ペプチド複合体の質的かつ量的な変化によって引き起こされる免疫応答の存在を示しており、わたしたちが提唱する新たな抗原提示の概念「ネオ・セルフ」の一例であると考えています。